主要内容

使用SimBiology模型构建器将SGLT2抑制纳入基于生理学的葡萄糖-胰岛素模型

这个例子展示了如何通过假设的化合物将SGLT2抑制添加到现有的葡萄糖-胰岛素模型SimBiology模型构建器．

Glucose-Insulin模型

该模型是SimBiology中引用的葡萄糖-胰岛素模型的另一个实现模拟葡萄糖-胰岛素反应的例子。该模型基于Dalla Man等人的出版物。在他们2007年的出版物中[1]在美国，作者开发了一个人类餐后葡萄糖-胰岛素反应的模型。该模型用常微分方程描述系统的动力学。作者使用他们的模型模拟了一顿或多顿饭后的葡萄糖-胰岛素反应，包括正常人和各种胰岛素受损的人。

钠-葡萄糖共转运蛋白-2 (SGLT2)抑制

SGLT2受体已被证实可促进约50%的肾脏葡萄糖重吸收[3]．本例假设有一种假想的SGLT2抑制剂化合物，可抑制50%的SGLT2。还假设了合理的给药方案和PK特性。在本例中，您将这种抑制剂化合物的药代动力学/药效学(PK/PD)纳入葡萄糖-胰岛素模型。

通过添加和配置反应来合并抑制剂PK

在接下来的步骤中，通过使用两个反应模拟假设的SGLT2抑制剂化合物的化合物吸收和清除。

负荷模型

  1. 打开SimBiology模型构建器应用程序通过点击SimBiology模型构建器在应用程序选项卡或键入simBiologyModelBuilder在命令行。

  2. 在首页选项卡，选择开放．

  3. 导航到文件夹matlabroot\ \ simbio \ \数据示例．matlabroot是安装MATLAB的文件夹。进入matlabroot在命令行中给出根文件夹的路径。选择命名的项目文件SGLT2_model_incomplete.sbproj．点击开放．

添加和配置反应

请注意

在macOS上，使用命令关键不是Ctrl．

  1. 控件的工具栏中拖放两个物种块图选项卡。您可以将它们放在注释块的下面治疗，这只是一个标签(文本)块。

    截图显示了模型图的一部分，其中包含从图工具栏中拖放的两个物种块。

  2. 新闻Ctrl从第一个物种拖一条线到第二个物种。反应块出现在中间。这个反应代表化合物的吸收。

  3. 通过双击编辑默认的物种名称。重命名species_1来GI_SGLT2_Inhib而且species_2来Plasma_SGLT2_Inhib．

    截图显示两个物种通过一个反应连接在一起。

  4. 单击反应块。在属性编辑器右边的窗格，改变反应的名字来compound_absorption．

  5. 在动态法部分，更改自动创建的向前速度参数kf来k_compound_absorption．模型已经有了转发速率参数k_compound_absorption这是之前创建的。该应用程序在反应速率表达式中使用绿色文本作为参数名称，蓝色文本作为物种名称。

    提示

    如需更改默认反应配置，请单击首选项在首页选项卡。在首选项对话框中，单击模型建立．在反应建筑节中，有三个选项可以更改默认的动力学定律，为动力学定律创建参数，以及更改所创建参数的范围。

  6. 在州表中，设置两个物种的单位为毫克．

  7. 从图表工具栏中拖放另一个反应块，对复合间隙建模。

  8. 新闻Ctrl然后拖动一条线Plasma_SGLT2_Inhib的反应。

    提示

    如果块没有对齐，您可以使用对齐工具对它们进行对齐。在首页选项卡上,选择图工具>图对齐工具．

  9. 单击反应块。在属性编辑器Pane，改变反应的名字来compound_clearance．

  10. 更新反应速率来CL / Vd * Plasma_SGLT2_Inhib．CL而且Vd分别给出分布间隙和分布体积的模型参数。

提示

  • 新加入反应的动力学定律被设定为MassAction默认情况下，和SimBiology模型构建器应用程序自动创建和映射反应速率所需的物种和参数。对于其他的动力学定律，只有参数被创建和映射。您需要手动创建和映射物种。使用未知的动力学定律定义一个自定义的反应速率和它自己的参数。您必须定义和添加自定义速率所需的种类和参数。

  • 的MassAction而且未知的在反应速率相同的情况下，动力学规律可以得到不同的模拟结果。这可能发生在可逆反应中不同区域的物质。模拟结果的差异是由于SimBiology在量纲分析期间执行的体积缩放。有关详细信息,请参见从反应中得到颂歌．具体地说,为MassAction， SimBiology使用相应的隔间体积乘以正向和反向速率。然而,对于未知的和其他内置的动力学定律，SimBiology只将整个速率乘以一个包含反应物的隔间。若要查看用于缩放的分隔空间大小，请打开方程选项卡，检查常微分方程部分。

利用数学方程结合抑制剂PD

SimBiology允许您定义一个数学表达式，以在模拟过程中定义或更新模型量的值。有关详细信息,请参见SimBiology模型中规则的定义与评价．在以下步骤中，您添加了一个重复分配规则，通过定义基于复合疗效的血糖排泄的肾脏阈值，来合并抑制剂的药效学。

  1. 在浏览器窗格中，单击浏览器工具栏上的加号图标并选择添加重复的作业．的最后一个空行重复作业表格

  2. 双击行，输入以下表达式表示基于Hill方程的复合抑制:

    renal_threshold = basal_renal_threshold * (1-compound_Imax * Whole_Body.Plasma_SGLT2_Inhib ^ 2 / (compound_IC50 ^ 2 + Whole_Body.Plasma_SGLT2_Inhib ^ 2))

    的图选项卡现在显示重复分配规则块renal_threshold参数。

    提示

    要查看整个模型并遍历它，请展开模型评估工具在浏览器窗格中,单击概述．

    请注意

    • 该应用程序仅显示重复分配规则、速率规则或事件函数的左手边(LHS)的参数块。

    • 该应用程序只显示重复分配和率规则的规则块。

    • 该应用程序使用虚线来连接规则右侧的数量。默认情况下，不显示这些行。要显示这些行，单击一个规则块。从属性编辑器窗格中,在块节中,设置表情纹来显示．

更新肾脏排泄反应以合并抑制剂化合物的存在

该模型的肾排泄反应目前定义为Plasma_Glucose - > Urinary_Glucose_Excr_AUC反应速率参数glucose_excretion．速率参数由重复分配规则定义为肾小球滤过率(GFR) glucose_excretion = (Plasma_Glucose > renal_threshold) * * (Plasma_Glucose-renal_threshold),在那里肾小球滤过率(GFR)是决定反应通量的肾小球滤过率，对SGLT2抑制效果有影响。

在以下步骤中，将肾脏排泄反应更新为血浆-葡萄糖+血浆- sglt2_inhibitor +尿葡萄糖- excr_auc_24hr，其中抑制剂化合物Plasma_SGLT2_Inhib既是反应物又是反应的产物。

  1. 在图选项卡，单击命名为肾排泄．

  2. 在属性编辑器窗格中,更新反应字符串血浆-葡萄糖+血浆- sglt2_inhibitor +尿葡萄糖- excr_auc_24hr．现在用虚线连接Plasma_SGLT2_Inhib到反应块上图选项卡。

    请注意

    SimBiology使用虚线表示一个物种既是反应物又是反应的产物，并且没有被反应消耗掉。

分裂和克隆块

当对同一数量有多个引用时，将有多条线连接到块。为了使图表更清晰，您可以分割块，也就是说，创建同一个块的副本，以便每个引用都连接到块的不同副本。您还可以克隆一个块，为它添加另一种用途。例如，您可以首先克隆一个物种块以在多个表达式中引用。然后，您可以在构建模型时在每个表达式中使用每个克隆。

在以下步骤中，您将克隆Plasma_SGLT2_Inhib块。这些步骤是可选的，对模型行为没有任何影响。

  1. 单击Plasma_SGLT2_Inhib框图中的块。

  2. 在属性编辑器窗格，滚动到分裂部分。

  3. 点击克隆．

  4. 在图选项卡，克隆块将出现在原始块旁边。现在每个块都有一个克隆指示器。

  5. 现在可以将虚线移动到克隆块。首先单击虚线。新闻Ctrl并将虚线拖到克隆块。当该行靠近克隆块时，会出现一个绿色加号图标。释放鼠标以将该行附加到克隆块。

  6. 现在可以将克隆块移到更接近肾排泄反应块，使图表更容易阅读。

使用事件在模型行为中合并突然的变化

您可以基于指定的条件对模型行为的突然变化进行建模。例如，您可以在某个时间点或当某个浓度阈值被跨越时重置物种数量。SimBiology允许您使用称为事件的建模组件对此类更改进行建模。事件允许您指定在自定义条件为真时发生的数量值中的离散转换。这样的条件称为事件触发器。一旦条件为真，将执行一个或多个事件函数。有关详细信息,请参见SimBiology模型中的事件．

在以下步骤中，通过添加一个事件触发器和五个事件函数，每24小时将尿葡萄糖总量重置为零。

  1. 单击浏览器工具栏上的加号图标。选择添加事件．的最后一个空行事件表格

  2. 输入以下事件触发器:时间> = (num_day + 1) * timeDay．

  3. 在接下来的EventFcn行,输入Urinary_Glucose_Excr_AUC_24hr = 0．

  4. 若要向同一事件添加第二个事件函数，请转到属性编辑器事件窗格。在事件Fcns表中，双击空行并输入以下内容:Num_day = Num_day + 1．

  5. 增加三个事件函数如下:

    • Plasma_Glucose_Conc_AUC_24hr = 0

    • Vmax_dep_glucose_util = Vmax_dep_glucose_util_baseline

    • beta_glucose_signal = beta_glucose_signal_baseline

    ．

添加剂量

SimBiology可以让你模拟由于某种刺激(如口服或静脉给药)而导致的物种数量的增加。要模拟物种数量的这种增长，可以使用剂量建模组件。在以下步骤中，模拟抑制剂药物的摄入量，例如每天一次x天数，通过给药GI_SGLT2_inhib物种。

  1. 在浏览器窗格中,单击显示剂量工具栏上的图标。

    的剂量选项卡出现了。在剂量Section，每一行代表一个剂量。的类型列允许您进行选择重复剂量(默认),计划剂量．的活跃的列允许您在模拟模型时选择要应用的剂量。

  2. 双击的名字列中的最后一个空行，然后输入SGLT2 Inhib QD．

  3. 在属性节,目标名称,输入GI_SGLT2_Inhib并选择Whole_Body。GI_SGLT2_Inhib．

  4. 在剂量节，输入以下内容:

    • 量＝300

    • 率＝0

    • 开始时间＝timeBreakfast

    • 时间间隔＝1440

    • RepeatCount＝7

  5. 在单位节，输入以下内容:

    • AmountUnits＝毫克

    • RateUnits＝

    • TimeUnits＝一分钟

用变异表示生物变异

你可以用一个叫做变体．变量是具有可选值的量的集合。例如，在本例中，可以为2型糖尿病患者设置一组参数值，为非2型糖尿病患者设置另一组参数值。

为了达到本例的目的，该模型已经有两个变体。在以下步骤中，打开变体选项卡，您可以在其中编辑或添加更多的变量。

  • 在浏览器窗格中,单击显示变量工具栏上的图标。

    的变体选项卡出现了。在变体节中，每一行表示一个变量。的活跃的列允许您在模拟模型时选择要应用的变量。您可以选择多个变量，如果一个数量值有重复的规范，则在模拟过程中使用变量数组中该值的最后一个出现。应用程序应用变量的顺序从上到下，他们出现在表中。重新排序变量会改变初始条件，因为变量是按新顺序应用的。中模拟模型时，请确保提供正确的顺序模型分析应用程序。价值列内容部分显示应用所选择的所有变量后的最终数量值。

  • 默认情况下,内容节只显示被变量修改的那些量。要查看所有模型数量，请选择显示模型中的所有数量在显示部分。

显示模型方程和初始条件

您可以查看基础的方程组，即常微分方程(ode)和表示模型的规则。SimBiology从模型反应中得到ode, ode定义了在模型模拟过程中要积分的量。有关详细信息,请参见模型仿真．

您可以使用模型方程和初始条件来调试模型。例如，您可以检查ode的初始条件，以查看数量值是否按预期初始化。您还可以看到SimBiology如何通过将方程式的右边除以单元体积来纠正ode的尺寸。体积修正信息可以帮助您调试意想不到的模拟结果，特别是当您有一个具有不同车厢体积的多车厢模型时。

要查看模型方程，请单击显示模型方程控件工具栏上的浏览器窗格。

应用程序打开方程选项卡。

反应的通量

默认情况下，当反应通量显示在模型方程中时，应用程序会嵌入反应通量。清除嵌入通量复选框查看通量部分分开。

一般来说，反应通量与反应速率是等价的，除了通量的尺寸总是/时间．反应速率的维度可以在浓度/时间或/时间．有关详细信息,请参见从反应中得到颂歌．

初始条件

您可以查看模型数量的初始条件，即隔间、种类和参数。初始条件为模拟时间= 0时的数值。的工具栏上浏览器窗格中,选择查看模型文档选项>显示模型初始条件．

该应用程序添加了一个名为初始条件到隔间和物种表和参数表格

定义的表达式

SimBiology允许您通过定义和计算自定义表达式来执行后模拟计算。这样的表达式叫做an可观测的．在以下步骤中，您将可观察表达式添加到模型中，以计算血浆葡萄糖浓度-时间曲线的Cmax和平均值。

  1. 单击浏览器工具栏上的加号图标。选择添加可观察到的．的最后一个空行可见表格

  2. 双击空行，输入以下表达式获取Cmax值:Cmax_plasma_glucose = max (Plasma_Glucose_Conc)．

  3. 进入单位可观察到的事物毫克/分升在属性编辑器．

  4. 双击下一个空行，输入以下表达式得到平均值:Mean_plasma_glucose =意味着(Plasma_Glucose_Conc)．

  5. 进入单位可观察到的事物毫克/分升在属性编辑器．

使用模型仿真工具可视化模型行为

方法可以可视化模型动态模型仿真工具。该工具提供了一种方便的方法来模拟模型和绘制模型量或观察量的时间路线，而不必在模型中运行模拟程序模型分析应用程序。

的模型仿真工具位于应用程序的右侧属性编辑器窗格。在接下来的步骤中，绘制出物种的时间历程Plasma_Glucose_Conc而且GI_SGLT2_Inhib．

请注意

如果您还没有完成前面的模型构建步骤，您可以加载完成的项目来继续本教程。

  1. 打开SimBiology模型构建器应用程序。

  2. 点击开放并导航到该文件夹matlabroot\ \ simbio \ \数据示例．matlabroot是安装MATLAB的文件夹。选择命名的项目文件SGLT2_model.sbproj．

  1. 控件下面的工具名称旁边的箭头单击属性编辑器窗格。

  2. 点击添加图在工具栏上。

  3. Plot1出现了。双击下面的单元格组件名称和类型:Plasma_Glucose_Conc

  4. 当你打字时，应用程序会提供建议。选择Whole_Body。Plasma_Glucose_Conc．

  5. 选择选项>为模拟定义活动变量．它打开了变体选项卡。

  6. 选择2型糖尿病在变体表中。

  7. 选择选项>为模拟定义有效剂量．它打开了剂量选项卡。选择每天的早餐，每天的午餐，每天晚上,SGLT2 Inhib QD在剂量表中。

  8. 点击运行在工具栏上查看物种的时间进程。

  9. 要导出绘图，请将鼠标指向表的右上角并单击选项菜单图标。点击出口的阴谋从列表中。

  10. 您还可以使用模型数量的上下文菜单将它们添加到模拟工具中的现有绘图或新绘图中。去图选项卡(或在浏览器面板),右键单击GI_SGLT2_Inhib物种和选择情节状态>Plot1．该物种现在被添加到情节中。

  11. 点击运行再次更新剧情。

出口模式

SimBiology模型构建器允许您将模型导出为各种文件格式。您可以:

  • 将模型导出到MATLAB工作区。一旦模型在工作区中，您就可以以编程的方式处理它。有关更多命令行示例，请参见构建和验证模型．

  • 将模型导出到SBML文件。

  • 生成模型报告这总结了模型的各种细节。

  • 只导出模型图。

  • 导出模型组件到Excel®文件。

在首页选项卡,模型部分中,选择出口．

提示

您可以在下面找到此示例的完整模型matlabroot\ \ simbio \ data \ SGLT2_model.sbproj例子,在那里matlabroot是您安装MATLAB的文件夹。

参考文献

[1]Dalla Man, Chiara, Robert A. Rizza和Claudio Cobelli。葡萄糖-胰岛素系统的膳食模拟模型。IEEE生物医学工程汇刊54岁的没有。10(2007年10月):1740-49。https://ieeexplore.ieee.org/document/4303268．

[２]Dalla Man, Chiara, M. Camilleri和C. Cobelli。口服葡萄糖吸收系统模型:金标准数据的验证。IEEE生物医学工程汇刊53岁的没有。12(2006年12月):2472-78。https://ieeexplore.ieee.org/document/4015600．

[3]赖特，欧内斯特·M，唐纳德·d·f·卢，布鲁斯·a·平山。"人体葡萄糖钠转运体生物学"生理上的评论91年,没有。2(2011年4月):733-94。https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/physrev.00055.2009．

另请参阅

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