定量系统药理学(QSP)

定量系统药理学(QSP)是一种方法，使用计算模型来描述药物和病理生理学之间的动态相互作用，以了解系统在细胞和生化网络水平。QSP建模旨在提高对生物系统和疾病的认识，便于早期和更深入的研究在网上测试并支持合理决策，以减少开发成本和时间。QSP建模可以减少药物开发中目前最大的挑战之一的后期损耗率。

定量系统药理学领域已经出现在传统的PK/PD和机制系统生物学建模之间的十字路口。它结合了疾病病理生理学的机制模型、治疗药剂的PK/PD和定量实验数据。所得到的模型可用于运行模拟，以了解药物如何改变细胞网络，它们如何受到(病理)生理学、重要途径的影响，以及药物参数和生物变异对药物疗效和安全性的影响。

定量系统药理学正在越来越多地用于药物的发现和开发，从探索性研究到后期临床试验，以指导研究和决策领域，如:

• 目标可行性及选择:设计一种治疗制剂通常从潜在候选制剂的列表中进行选择开始。为每个潜在靶点开发QSP模型，可以在早期建立亲和力和剂量要求，并预测最佳药物参数。这种方法有助于消除发展性低的目标，以便您可以追求更有前途的候选人。
• 药物疗效和安全性:大多数药物因疗效低而在临床中失败，而动物实验中的高疗效水平可能无法转化为人类。QSP模型有可能预测这种行为。除了预测哪些药物会更有效之外，QSP还可以帮助确定哪些药物可能失败以及由于什么原因失败。因为QSP模型可以预测器官水平的药物暴露，它们也提供了对毒性机制和潜在副作用的见解。
• 剂量优化:诸如癌症、中枢神经系统疾病和代谢性疾病等复杂疾病通常需要联合治疗。通过QSP模型将疾病机制结合起来，可以为确定最佳剂量水平和联合治疗方法提供重要的、往往是违反直觉的见解。
• 精密医学:许多疾病表现出异质性，亚人群受到不同的影响。使用QSP模型可以结合生物差异对疗效和安全性的影响，并导致在临床试验中针对哪些患者亚人群做出合理的决策。

定量系统药理学工作流程通常包括以下步骤:

• 使用拖放框图或编程接口
• 导入并可视化实验时间过程数据
• 拟合数据以估计参数采用局部和全局优化方法
• 模拟“如果”场景
• 通过运行识别关键路径和参数敏感性分析
• 模拟虚拟病人以探索可变性和备选假设
• 执行大规模计算，例如蒙特卡罗模拟,并行使用桌面、集群或云来提高性能

有关开发和使用定量系统药理学模型的更多信息，请参见SimBiology^®．