使用SimBiology模型分析仪- MATLAB & Simulink - MathWorks Benelux探索虚拟患者的生物变异性gydF4y2Ba

使用SimBiology模型分析仪探索虚拟患者的生物学变异性gydF4y2Ba

类生成和模拟虚拟患者gydF4y2BaSimBiology模型分析器gydF4y2Ba在本例中，虚拟患者被表示为模型参数的单个实现。这个例子使用了一个肿瘤生长模型gydF4y2Ba[1]gydF4y2Ba探讨影响肿瘤生长的一些模型参数的变异性，并探讨控制肿瘤生长的各种给药方案。gydF4y2Ba

这个例子需要统计和机器学习工具箱™。gydF4y2Ba

肿瘤生长模型gydF4y2Ba

本例中使用的模型是SimBiologygydF4y2Ba^®gydF4y2BaSimeoni等人实现了药代动力学/药效学(PK/PD)模型。它量化了抗癌药物对肿瘤生长动力学的影响gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba动物研究。药物的药代动力学由双室模型描述，静脉注射给药和线性消除(gydF4y2Ba柯gydF4y2Ba)从gydF4y2Ba中央gydF4y2Ba隔间。肿瘤生长是一个双阶段的过程，最初呈指数增长，随后呈线性增长。增殖肿瘤细胞的生长速度描述为gydF4y2Ba

$\frac{{lgydF4y2Ba}_{0gydF4y2Ba} ＊gydF4y2Ba {xgydF4y2Ba}_{1gydF4y2Ba}}{{［gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba +gydF4y2Ba {（gydF4y2Ba \frac{{lgydF4y2Ba}_{0gydF4y2Ba}}{{lgydF4y2Ba}_{1gydF4y2Ba}} ＊gydF4y2Ba wgydF4y2Ba ）gydF4y2Ba}^{ψgydF4y2Ba} ］gydF4y2Ba}^{\frac{1gydF4y2Ba}{ψgydF4y2Ba}}}$

lgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba，gydF4y2BalgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba， Ψ为肿瘤生长参数，gydF4y2BaxgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba增殖的肿瘤细胞的重量，和gydF4y2BawgydF4y2Ba为肿瘤总重量。在没有任何药物的情况下，肿瘤仅由增殖细胞组成，即gydF4y2BawgydF4y2Ba＝gydF4y2BaxgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba．在抗癌剂的存在下，一小部分增殖细胞被转化为非增殖细胞。这种转化的速率被认为是血浆中药物浓度和疗效因子的函数gydF4y2BakgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba．非增殖细胞gydF4y2Bax2gydF4y2Ba经历一系列的过渡阶段(gydF4y2Bax3gydF4y2Ba而且gydF4y2Bax4gydF4y2Ba)，并最终从系统中清除。过渡室的流动被建模为速率常数的一阶过程gydF4y2BakgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

SimBiology模型对肿瘤生长的药效学进行了以下调整:gydF4y2Ba

而不是将肿瘤重量定义为gydF4y2Bax1gydF4y2Ba，gydF4y2Bax2gydF4y2Ba，gydF4y2Bax3gydF4y2Ba,gydF4y2Bax4gydF4y2Ba，模型通过所命名的反应来定义肿瘤的重量gydF4y2Ba增加gydF4y2Ba，gydF4y2BaNull→tumor_weightgydF4y2Ba，即反应速率gydF4y2Ba $（gydF4y2Ba \frac{2gydF4y2Ba ＊gydF4y2Ba {lgydF4y2Ba}_{1gydF4y2Ba} ＊gydF4y2Ba {lgydF4y2Ba}_{0gydF4y2Ba} ＊gydF4y2Ba {xgydF4y2Ba}_{1gydF4y2Ba}^{2gydF4y2Ba}}{{lgydF4y2Ba}_{1gydF4y2Ba} +gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ＊gydF4y2Ba {lgydF4y2Ba}_{0gydF4y2Ba} ＊gydF4y2Ba {xgydF4y2Ba}_{1gydF4y2Ba}} ）gydF4y2Ba ＊gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ugydF4y2Ba 米gydF4y2Ba ogydF4y2Ba rgydF4y2Ba ＿gydF4y2Ba wgydF4y2Ba egydF4y2Ba 我gydF4y2Ba ggydF4y2Ba hgydF4y2Ba tgydF4y2Ba$ ．gydF4y2Ba
tumor_weightgydF4y2Ba为肿瘤总重量，gydF4y2BaxgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba增殖的肿瘤细胞的重量，和gydF4y2BalgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba,gydF4y2BalgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba为肿瘤生长参数。gydF4y2Ba
类似地，该模型通过所命名的反应来定义肿瘤重量的减少gydF4y2Ba衰变gydF4y2Ba，gydF4y2BaTumor_weight→nullgydF4y2Ba，即反应速率gydF4y2BakgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba＊gydF4y2BaxgydF4y2Ba_4gydF4y2Ba．常数gydF4y2BakgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba是远期速率参数，和gydF4y2BaxgydF4y2Ba_4gydF4y2Ba是肿瘤重量转运减少系列中的最后一种。gydF4y2Ba
柯gydF4y2Ba是间隙和中央隔间容积的函数:gydF4y2Bake = Cl_Central/CentralgydF4y2Ba．gydF4y2Ba

虚拟人口描述gydF4y2Ba

本例中的虚拟人群由虚拟患者表示，虚拟患者被指定为不同的患者特定参数值集。假设，基于先验知识或者gydF4y2Ba敏感性分析gydF4y2Ba在模型中，肿瘤生长对这些模型参数敏感:gydF4y2BaL0gydF4y2Ba，gydF4y2BaL1gydF4y2Ba，gydF4y2Baw0gydF4y2Ba，gydF4y2Bak1gydF4y2Ba，gydF4y2Bak2gydF4y2Ba,gydF4y2BaCl_CentralgydF4y2Ba．假设这些生物参数遵循对数正态分布(并且必须总是正的)，您可以生成虚拟患者，它们代表从联合对数正态分布中提取的不同参数值。gydF4y2Ba

对数正态分布使用这些参数:gydF4y2Ba

μgydF4y2Ba-对数值的平均值gydF4y2Ba
σgydF4y2Ba-对数值的标准差gydF4y2Ba

详细信息请参见gydF4y2Ba对数正态分布gydF4y2Ba(统计和机器学习工具箱)gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

在这个例子中，gydF4y2BaσgydF4y2Ba对所有参数都假设为0.01。对于一个小的gydF4y2BaσgydF4y2Ba值时，对数正态分布的均值近似等于模型值的对数。因此，本例假设gydF4y2BaμgydF4y2Ba每个参数都是模型值的对数。gydF4y2Ba

剂量策略gydF4y2Ba

在这个例子中，抗癌药物被用来控制肿瘤的生长。每个虚拟患者在相同的时间表上接受相同剂量的药物。每个病人的肿瘤生长反应都是模拟的。然后改变剂量量，以找到可以抑制人群中许多虚拟患者肿瘤生长的剂量量范围。gydF4y2Ba

生成样本来代表虚拟病人gydF4y2Ba

下面的步骤展示了如何从对肿瘤生长敏感的模型参数的联合概率分布中提取样本值。这些样本值代表虚拟患者。gydF4y2Ba

负荷肿瘤生长模型gydF4y2Ba

在MATLAB中gydF4y2Ba^®gydF4y2Ba命令行输入:gydF4y2Ba

simBiologyModelAnalyzer (gydF4y2Ba“tumor_growth_vpop_sa.sbproj”gydF4y2Ba）;gydF4y2Ba

SimBiology模型分析器gydF4y2Ba打开。在gydF4y2Ba浏览器gydF4y2Ba窗格中,gydF4y2Ba模型gydF4y2Ba文件夹中包含gydF4y2Ba肿瘤生长模型gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

定义联合概率分布gydF4y2Ba

创建一个程序，从肿瘤生长敏感参数的联合对数正态分布中提取样本值:gydF4y2BaL0gydF4y2Ba，gydF4y2BaL1gydF4y2Ba，gydF4y2Baw0gydF4y2Ba，gydF4y2Bak1gydF4y2Ba，gydF4y2Bak2gydF4y2Ba,gydF4y2BaCl_CentralgydF4y2Ba．gydF4y2Ba

在gydF4y2Ba首页gydF4y2Ba选项卡上,选择gydF4y2Ba程序gydF4y2Ba>gydF4y2Ba生成样本gydF4y2Ba．打开一个新程序。gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba变体gydF4y2Ba部分的程序，选择gydF4y2BaparameterEstimatesgydF4y2Ba，其中包含估计的参数值。gydF4y2Ba
保持gydF4y2Ba剂量gydF4y2Ba切片按原样进行，以便不选择剂量。gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba生成样本gydF4y2Ba步骤，单击绘图按钮以禁用默认的绘图生成。稍后您将绘制样本。gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba参数集gydF4y2Ba节中,设置gydF4y2Ba类型gydF4y2Ba来gydF4y2Ba分布中的值gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
集gydF4y2Ba样本数量gydF4y2Ba来gydF4y2Ba25gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
控件中的空单元格gydF4y2Ba组件名称gydF4y2Ba列，然后输入gydF4y2BaL0gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
改变gydF4y2Ba分布gydF4y2Ba为gydF4y2BaL0gydF4y2Ba来gydF4y2Ba对数正态gydF4y2Ba．根据定义,gydF4y2BaμgydF4y2Ba是对数值的平均值。所以,改变gydF4y2BaμgydF4y2Ba到-0.5644gydF4y2Ba日志(当前值)gydF4y2Ba或gydF4y2Ba日志(0.5687)gydF4y2Ba．改变gydF4y2BaσgydF4y2Ba到0.01。对于一个小的gydF4y2BaσgydF4y2Ba值时，对数正态分布的均值约等于gydF4y2Ba日志(当前值)gydF4y2Ba．详细信息请参见gydF4y2Ba对数正态分布gydF4y2Ba(统计和机器学习工具箱)gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

控件中的空单元格gydF4y2Ba组件名称gydF4y2Ba列，并添加gydF4y2BaL1gydF4y2Ba．重复相同的过程将分布更改为对数正态分布，并设置gydF4y2BaμgydF4y2Ba而且gydF4y2BaσgydF4y2Ba值。同样地,添加gydF4y2Baw0gydF4y2Ba，gydF4y2Bak1gydF4y2Ba，gydF4y2Bak2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba柯gydF4y2Ba．该表列出了相应的gydF4y2BaμgydF4y2Ba这些参数的值，您可以复制和粘贴到软件中。改变gydF4y2BaσgydF4y2Ba到0.01的每个参数。gydF4y2Ba

参数gydF4y2Ba	当前值gydF4y2Ba	μgydF4y2Ba或日志(当前值)gydF4y2Ba
L0gydF4y2Ba	0.5687gydF4y2Ba	-0.5644gydF4y2Ba
L1gydF4y2Ba	0.2690gydF4y2Ba	-1.3130gydF4y2Ba
w0gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
k1gydF4y2Ba	0.4643gydF4y2Ba	-0.7672gydF4y2Ba
k2gydF4y2Ba	8.4200的军医gydF4y2Ba	-7.0797gydF4y2Ba
Cl_CentralgydF4y2Ba	0.6672gydF4y2Ba	-0.4047gydF4y2Ba

为gydF4y2Ba抽样gydF4y2Ba，使用默认选项:gydF4y2Ba秩相关矩阵随机抽样gydF4y2Ba，其中矩阵是单位矩阵。gydF4y2Ba
如下图所示gydF4y2Ba参数集gydF4y2Ba配置参数的部分。gydF4y2Ba
(可选)选择以新名称保存项目gydF4y2Ba保存gydF4y2Ba>gydF4y2Ba另存项目为gydF4y2Ba在gydF4y2Ba首页gydF4y2Ba选项卡。gydF4y2Ba

确定用药策略gydF4y2Ba

添加剂量信息作为另一个参数，指定不同的剂量量-具体地说，6个剂量量在5至35 mg之间等距。然后使用笛卡尔组合方法将剂量与第一个参数集(虚拟患者)组合。该方法将每个虚拟患者与每个剂量相结合，生成总共150次迭代(或模拟场景)。详细信息请参见gydF4y2Ba在SimBiology中结合模拟场景gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

在底部gydF4y2Ba生成样本gydF4y2Ba一步,单击gydF4y2Ba添加扫描参数集gydF4y2Ba．另一个参数集(gydF4y2BaPS2gydF4y2Ba)出现。gydF4y2Ba
控件中的空单元格gydF4y2Ba组件名称gydF4y2Ba列和类型gydF4y2Ba时间间隔gydF4y2Ba．出现一个选项列表。选择gydF4y2Bainterval_dose。量gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
集gydF4y2Ba类型gydF4y2Ba来gydF4y2Ba个人的价值观gydF4y2Ba并设置gydF4y2Ba值gydF4y2Ba来gydF4y2Ba(5:6:35)gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
在顶部附近gydF4y2Ba生成样本gydF4y2Ba下步,gydF4y2Ba参数集组合gydF4y2Ba，确保gydF4y2Ba结合gydF4y2Ba类型设置为gydF4y2Ba笛卡儿gydF4y2Ba结合gydF4y2BaPS1gydF4y2Ba而且gydF4y2BaPS2gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

生成和可视化参数和剂量组合gydF4y2Ba

一旦定义了模型参数、剂量范围和组合方法的联合对数正态分布，就可以运行该步骤来生成不同的参数和剂量组合。gydF4y2Ba

单击gydF4y2Ba运行这个程序步骤gydF4y2Ba按钮生成样本。gydF4y2Ba

提示gydF4y2Ba

你可以运行每一个程序gydF4y2Ba执行gydF4y2Ba单独的一步。执行步骤包括步骤名称旁边的运行按钮。如果程序包含多个步骤，并且您希望查看某个特定步骤的中间结果，那么运行单个步骤特别有用。通过这样做，您可以在运行下一步或整个程序之前根据需要进行调整。要运行整个程序，请单击gydF4y2Ba运行gydF4y2Ba按钮。gydF4y2Ba首页gydF4y2Ba选项卡。gydF4y2Ba

默认情况下，应用程序存储生成的gydF4y2Ba样品gydF4y2Ba在gydF4y2BaLastRungydF4y2Ba程序的文件夹。gydF4y2Ba
可视化生成的示例。在gydF4y2Ba浏览器gydF4y2Ba窗格的左侧，展开gydF4y2BaProgram1gydF4y2Ba文件夹中。扩大gydF4y2BaLastRungydF4y2Ba文件夹，然后单击gydF4y2Ba样品gydF4y2Ba．在gydF4y2Ba情节gydF4y2Ba章节gydF4y2Ba首页gydF4y2Ba选项卡上,单击gydF4y2Ba图的矩阵gydF4y2Ba．该图显示，除剂量外，每个参数的分布都在其模型值周围变化。请注意，由于随机性，您的图可能与此处显示的图有所不同。gydF4y2Ba

请注意gydF4y2Ba

您可以启用默认的绘图生成，以便在每次运行该步骤时自动显示绘图。要做到这一点，单击顶部的plot按钮gydF4y2Ba生成样本gydF4y2Ba的一步。请记住，当程序步骤有很多样本时，绘制所有样本可能很耗时。gydF4y2Ba
以表格格式显示生成的虚拟患者和剂量组合。在gydF4y2Ba首页gydF4y2Ba选项卡上,单击gydF4y2Ba新的数据表gydF4y2Ba．从gydF4y2BaLastRungydF4y2Ba程序的文件夹，拖动gydF4y2Ba样品gydF4y2Ba进入新的数据表。表中的每一行表示具有不同模型参数值和剂量的模拟场景。gydF4y2Ba

执行蒙特卡罗模拟gydF4y2Ba

一旦准备好样本，就可以模拟模型，以探索接受不同剂量的虚拟患者的肿瘤生长情况。gydF4y2Ba

控件返回程序gydF4y2BaProgram1gydF4y2Ba选项卡。gydF4y2Ba
单击左上方的(+)图标，然后单击gydF4y2Ba模拟gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba模型gydF4y2Ba设置步骤，在gydF4y2Ba变体gydF4y2BaSection，确保gydF4y2BaparameterEstimatesgydF4y2Ba被选中。也要确保没有剂量被选择在gydF4y2Ba剂量gydF4y2Ba部分。在gydF4y2Ba要记录的状态gydF4y2Ba节中，单击用于查看状态的选项，然后清除除gydF4y2Ba[肿瘤生长模型].tumor_weightgydF4y2Ba．gydF4y2Ba
在顶部gydF4y2Ba模拟gydF4y2Ba步骤(向下滚动以查看此步骤)，单击gydF4y2Ba运行这个程序步骤gydF4y2Ba按钮来模拟模型。gydF4y2Ba
该应用程序模拟从gydF4y2Ba生成样本gydF4y2Ba之前运行的步骤。您不需要重新运行该步骤。gydF4y2Ba
一旦模拟完成，应用程序保存模拟gydF4y2Ba结果gydF4y2Ba在gydF4y2BaLastRungydF4y2Ba文件夹并打开gydF4y2BaPlot2gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba属性编辑器gydF4y2Ba窗格中,在gydF4y2Ba风格gydF4y2Ba,点击gydF4y2Ba时间gydF4y2Ba．图中的每条线表示每个模拟场景的肿瘤重量分布。gydF4y2Ba
该图显示肿瘤重量分布以组为单位，对应于不同的剂量。为了更好地可视化这一观察结果，您可以按剂量对数据进行切片。为此，您可以使用gydF4y2Ba片数据gydF4y2Ba表，其中包含当前在图中使用的切片变量及其相应的图样式的摘要。gydF4y2Ba

提示gydF4y2Ba

绘图由当前应用程序工作区中的数据支持。图不是快照。当数据(实验数据或模拟结果)被删除或改变时，图也会根据底层数据的变化进行更新。gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba视觉通道gydF4y2Ba表gydF4y2Ba属性编辑器gydF4y2Ba,双击gydF4y2BaL0gydF4y2Ba并选择gydF4y2Bainterval_dose数量gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

提示gydF4y2Ba

可以使用不同的切片变量对数据进行切片。每个切片变量以不同的视觉效果出现在图中gydF4y2Ba风格gydF4y2Ba(或通道)，如颜色，线条风格和轴的位置。切片变量可以表示数据的属性，例如响应或场景(即组或模拟运行)。切片变量也可以是与场景或组相关的协变量或参数值。默认情况下，应用程序为绘制数据中的不同响应变量和不同场景提供切片变量。您可以为响应集和相关参数或协变量添加其他可视样式(或通道)。gydF4y2Ba
控件中的空单元格gydF4y2Ba风格gydF4y2Ba列并选择gydF4y2Ba网格gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
应用程序更新gydF4y2BaPlot2gydF4y2Ba在各自的轴上显示每个剂量。gydF4y2Ba
图中显示，不同剂量在虚拟患者的肿瘤生长中起关键作用。从该图中，您可以初步了解最佳剂量和剂量安排。例如，假设要达到的目标肿瘤重量是0.5克。模拟结果表明，23毫克或更大的剂量量可以达到这一目标(您可以通过在中进一步微调剂量量的范围gydF4y2Ba生成样本gydF4y2Ba程序的步骤)。例如，您可以将此信息与现有的药物毒性信息(本例中未讨论)结合使用，以获得同时满足疗效和安全性要求的给药方案。gydF4y2Ba

后处理模拟数据gydF4y2Ba

您还可以对模拟结果进行后处理，以另一种方式查看剂量与肿瘤重量之间的相关性。gydF4y2Ba

控件返回程序gydF4y2BaProgram1gydF4y2Ba选项卡。单击程序顶部附近的(+)图标并选择gydF4y2Ba计算可见gydF4y2Ba下gydF4y2Ba后处理gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba后处理:计算可观测数据gydF4y2Ba步骤显示在gydF4y2Ba模拟gydF4y2Ba的一步。gydF4y2Ba
控件中的第一个单元格gydF4y2Ba名字gydF4y2Ba列。输入gydF4y2Bastat1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba表达式gydF4y2Ba列中，输入以下表达式:gydF4y2Bamin (vertcat (nan, tumor_weight(时间> = 7)))gydF4y2Ba．该表达式返回每个模拟在第7天应用第一次剂量后的最小肿瘤重量。gydF4y2Ba

请注意gydF4y2Ba

函数中添加表达式时gydF4y2Ba可见gydF4y2Ba表中，表达式将自动添加为gydF4y2Ba可观测的gydF4y2Ba对象添加到相应的模型。gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba单位gydF4y2Ba列中,输入gydF4y2Ba克gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
通过单击该步骤顶部的运行按钮，重新运行模拟步骤。该应用程序模拟和评估gydF4y2Bastat1gydF4y2Ba每个模拟场景或迭代的表达式，并生成以下图形。的gydF4y2BaxgydF4y2Ba-axis表示参数，而gydF4y2BaygydF4y2Ba-轴为最小肿瘤重量。每个点代表一个模拟场景。该图还显示，肿瘤大小与各种模型参数的值之间没有相关性，除了剂量量(最右边的子图)。gydF4y2Ba
只显示剂量子图。在gydF4y2Ba情节的设置gydF4y2Ba中的所有复选框gydF4y2Ba参数gydF4y2Ba表,除了gydF4y2Bainterval_dose数量gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba网格gydF4y2Ba部分中,选择gydF4y2Ba这两个gydF4y2Ba的网格gydF4y2BaxgydF4y2Ba- - -gydF4y2BaygydF4y2Ba设在。gydF4y2Ba
该图证实，高剂量能更好地控制肿瘤生长。这些初步模拟结果表明，23 mg或更大的剂量可以达到0.5 g或更低的假设肿瘤重量阈值。您可以进一步调整剂量的范围，在gydF4y2Ba生成样本gydF4y2Ba的一步。gydF4y2Ba

提示gydF4y2Ba

若要交互式地查看绘图数据，请通过选择将绘图导出到单独的图形窗口gydF4y2Ba出口的阴谋gydF4y2Ba从图的上下文(右键单击)菜单。gydF4y2Ba

本例向您展示了如何生成样本来表示虚拟患者，并执行蒙特卡罗模拟以探索不同剂量下肿瘤生长的模型响应。模拟结果表明了控制各种虚拟患者肿瘤生长的剂量量和剂量计划的范围。您可以进一步调整给药方案，使剂量保持在一些已知的疗效和毒性阈值之内。有关类似的分析，请参见示例gydF4y2Ba使用SimBiology模型分析仪应用程序扫描给药方案gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

[1]西米奥尼，M. P.马格尼，C.卡米娅，G.德·尼可劳，V.克罗奇，E.佩森蒂，M. Germani, I. Poggesi和M. Rocchetti。2004。应用抗癌药物后异种移植模型中肿瘤生长动力学的预测药代动力学建模。gydF4y2Ba癌症研究gydF4y2Ba．64:1094 - 1101。gydF4y2Ba

另请参阅gydF4y2Ba

SimBiology模型分析器gydF4y2Ba|gydF4y2Ba可观测的gydF4y2Ba