背景

大多数药物必须被血液吸收才能起作用。静脉给药是达到这一目的的一种方法。然而，在许多情况下，这是不切实际的或不可能的。

当药物不是通过静脉给药时，它会通过其他途径进入血液，比如通过胃肠道或口腔的粘膜吸收。通过非静脉给药途径给药的药物通常不会被完全吸收。药物的一部分会直接被排除，永远不会进入血液。

药物吸收的百分比是药物的生物利用度。生物利用度是药物最重要的药代动力学特性之一。这在计算非静脉给药途径的安全剂量时是有用的。生物利用度是相对于静脉给药计算的。静脉给药时，药物具有100%的生物利用度。其他给药途径往往会减少进入血液的药物量。

建模的生物利用度

生物利用度可以用几种方法中的一种来建模。在本例中，您使用一个带有GI分隔室和血浆分隔室的模型。口服给药是以胃肠道间隔区的剂量事件为模型的。静脉给药以血浆室的剂量事件为模型。

该示例以两种方式模拟药物离开胃肠道隔室的过程。有效的药物部分被血液吸收。剩下的直接消去。总消除率，卡，分为吸收，ka_Central，直接消去，Cl_Oral．生物利用度,F，将完全消除与ka_Central而且Cl_Oral通过两个初始赋值规则。

Cl_Oral = (1-F)*ka

药物从Blood_Plasma通过一级动力学，在一个由参数决定的速率Cl_Central．

加载包含模型的项目m1．

sbioloadproject (“Bioavailability.sbproj”，“m1”）;

估算生物利用度的数据格式

你可以通过比较不同给药条件下患者体内药物浓度的测量来估计生物利用度。例如，患者在第一天接受静脉注射，然后在第2天接受口服注射。在这两天，我们可以测量一段时间内药物的血浆浓度。

这些数据使我们能够估计生物利用度，以及模型的其他参数。恩丹西酮在患者体内的时间过程在[2]中报道，[1]中重现。

加载数据，这是一个表。

负载(“ondansetron_data.mat”）;

将数据转换为agroupedData对象，因为拟合函数sbiofit要求它是groupedData对象。

gd = groupedData (ondansetron_data);

显示数据。

gd

gd = 33x5 groupedData Time Drug Group IV Oral ________ ______ ________ ____ 0 NaN 1 8 NaN 0.024358 69.636 1 NaN NaN 0.087639 58.744 1 NaN NaN 0.15834 49.824 1 NaN NaN 0.38895 44.409 1 NaN NaN::::: 4.9309 10.346 2 NaN NaN 6.1155 7.4489 2 NaN NaN 8.0002 5.1919 2 NaN NaN 10.091 2.9058 2 NaN NaN 12.228 1.6808 2 NaN NaN显示所有33行。

数据有时间、药物浓度、分组信息、静脉注射和口服剂量等变量。组1包含静脉注射时间过程的数据。第二组是口头时间课程的数据。南“药物”一栏表示当时没有进行测量。南在其中一个剂量列中说明当时没有通过该路径给药。

绘制口服剂量和静脉给药的药代动力学曲线。

情节(gd.Time (gd.Group = = 1), gd.Drug (gd.Group = = 1),“标记”，“+”)举行在情节(gd.Time (gd.Group = = 2), gd.Drug (gd.Group = = 2),“标记”，“x”)({传奇“8毫克IV”，8毫克口服的})包含(的时间(小时)) ylabel (的浓度(毫克/升)）

注意，当药物从胃肠道被吸收到血液中时，口服剂量有一个大约一小时的滞后期。

拟合数据

估计模型的以下四个参数:

方法设置这些参数的初始值，并指定所有参数的日志转换estimatedInfo对象。

Init = [1 1 2 .8];estimated_parameters = estimatedInfo ({“日志(ka)”，的日志(间隙)，.．.“日志(Blood_Plasma)”，“分对数(F)”}，“InitialValue”init);

因为卡，间隙,Blood_Plasma对数变换是正的物理量，反映了潜在的物理约束，通常可以改善拟合。这个例子使用了一个打开的logit转换F因为它是一个限制在0和1之间的量。logit变换取从0到1的区间并取的log-odds进行变换F(治疗F一个概率)。对一些药物，比如茶碱，有抑制作用F0到1之间是不合适的，因为对于吸收或代谢机制不正常的药物，口服生物利用度可能大于1。

接下来，将响应数据映射到相应的模型组件。模型中，血药浓度表示为Blood_Plasma。Drug_Central．对应的浓度数据为药物groupedData对象的变量gd．

responseMap = {“Blood_Plasma。Drug_Central= Drug'}；

创建所需的剂量对象sbiofit处理剂量信息。首先，建立静脉注射剂量目标Drug_Central还有口服剂量靶向Dose_Central．

iv_dose = sbiodose (“四”，“TargetName”，“Drug_Central”）;oral_dose = sbiodose (“口头”，“TargetName”，“Drug_Oral”）;

使用这些剂量对象作为模板剂量，可从剂量数据变量生成剂量对象数组4而且口服．

doses_for_fit = createDoses (gd, {“四”，“口头”}，”(iv_dose oral_dose]);

估计参数使用sbiofit．

选择= optimoptions (“lsqnonlin”，“显示”，“最后一次”）;results = sbiofit(m1, gd,responseMap,estimated_parameters,doses_for_fit，.．.“lsqnonlin”选择[],“池”,真正的);

局部最小值。Lsqnonlin停止了，因为相对于其初始值的平方和的最终变化小于函数公差的值。

翻译结果

首先，检查是否合身。

情节(结果)

总的来说，结果似乎很吻合。但是，它们没有捕捉到第一个小时内的分发阶段。通过增加另一个隔层来改善拟合性是可能的，但需要更多的数据来证明这种模型复杂性的增加是合理的。

当对模型拟合满意时，可以对估计的参数作出结论。显示存储在结果对象中的参数。

结果。ParameterEstimates

ans =4×3表名字估计StandardError  ________________ ________ _____________ {' ka '} 0.77947 - 0.1786 45.19 - 2.8674{“间隙”}{‘Blood_Plasma} 138.73 - 4.5249 0.64455 - 0.066013 {' F '}

的参数F生物利用度。结果表明，昂丹西酮的生物利用度约为64%。这一估计与文献报道一致，口服恩丹西酮2-24毫克范围内的生物利用度为60%[1,2]。

Blood_Plasma是分布的体积。这个结果与报道的恩丹西琼[1]的160升Vd相当接近。估计净空为45.4升/小时。

卡没有直接映射到广泛报道的药代动力学参数。从两个角度考虑这个问题。我们可以说64%的药物是有效的，有效药物的吸收参数为0.4905/hr。或者，我们可以说药物从胃肠道间隙的清除率是0.7402/小时，从胃肠道清除率的64%被吸收到血液中。

推广这种方法

lsqnonlin，以及支持的其他几种优化算法sbiofit，为局部算法。局部算法受制于在所有可能的参数选择中找到一个不是最佳结果的可能性。由于局部算法不能保证收敛到全局最优拟合，因此在拟合PK模型时，多次重新启动具有不同初始条件的拟合是一种很好的做法。另外,sbiofit支持多种全局方法，如粒子群或遗传算法优化。在从参数值进行推论之前，验证拟合具有足够的质量是一个重要步骤。

这个例子使用的数据是几个病人的平均时间过程。当拟合一个包含更多患者数据的模型时，患者之间的一些参数可能是相同的，而有些则不是。这样的需求引入了分层建模的需求。可以通过配置来执行分层建模CategoryVariableName旗EstimatedInfo对象。

参考文献